La gran explosió tecnològica, el sedentarisme laboral i la major accessibilitat a productes hipercalòrics són alguns dels responsables de l’alta prevalença de l’obesitat en les societats actuals. La incidència de l’obesitat s’ha duplicat des de l’any 1980, i s’ha arribat a més de 600 milions d’adults obesos l’any 2014 en tot el món. En poc de temps, el context d’escassetat alimentària i elevades demandes calòriques ha anat cedint pas a un ambient amb un abundant subministrament calòric però escasses demandes energètiques, la qual cosa ha derivat en aquest desbalanç. Però el que resulta realment preocupant no és l’obesitat com un problema merament estètic, sinó el risc que aquesta suposa per al desenvolupament de múltiples malalties cròniques, com ara les malalties cardiovasculars, la diabetis mellitus de tipus 2, el fetge gras, desordes musculoesquelètics i el càncer. De fet, moltes d’aquestes malalties es troben entre les principals causes de mort a nivell mundial, d’ací que l’obesitat siga considerada la segona causa prevenible de mort després del tabaquisme.
Font: modificat de l’Organització Mundial de la Salut (OMS) (2015).
Pel fet que l’obesitat es desenvolupa quan la ingesta calòrica sobrepassa la despesa energètica, la lluita contra aquesta epidèmia s’ha centrat a tractar de comprendre els mecanismes que regulen aquests dos elements, amb la finalitat de desenvolupar noves teràpies encaminades al seu control. Fins ara, s’han proposat diversos tractaments farmacològics per a aconseguir la pèrdua de pes per mitjà d’una reducció en la ingesta alimentària, així com s’està tractant de comprendre els mecanismes moleculars que regulen la despesa energètica. Com que la despesa energètica és la suma del metabolisme basal (la quantitat d’energia que es gasta en una situació de repòs), la termogènesi (la generació de calor a causa del processament dels aliments ingerits) i l’activitat física, actuant sobre qualsevol d’aquests tres elements es pot aconseguir una disminució de l’acumulació de greix corporal.
Amb la finalitat de dissenyar noves teràpies per al tractament de l’obesitat i les seues patologies associades, cal conéixer les diverses vies de senyalització que hi contribueixen. Una d’aquestes vies és la de les proteïnes quinases activades per estrés (SAPKs). Aquestes proteïnes són essencials per a respondre a l’estrés metabòlic, i per tant poden contribuir a la patogènesi de l’obesitat. L’obesitat es caracteritza per un estat inflamatori acompanyat d’alts nivells de citocines proinflamatòries (proteïnes que exerceixen importants papers promovent la inflamació) i d’àcids grassos lliures circulants, que causen l’activació de mecanismes induïts per estrés en la cèl·lula, com ara les esmentades SAPKs.
S’han identificat dos grups de SAPKs en mamífers: JNK (c-Jun N-terminal kinases) i p38 MAPKs (p38 mitogen-activated proteuet kinases). Mentre que el paper de JNK en l’obesitat i en la resistència a la insulina (i conseqüent diabetis) s’ha estudiat en profunditat, les implicacions de p38 en aquest context són menys conegudes.
Via de senyalització de les proteïnes quinases activades per estrés.
Es coneixen quatre membres de la família de p38 MAPKs, amb distints patrons d’expressió tissular: p38α, que s’expressa en la majoria dels tipus cel·lulars; p38β, fonamentalment en el cervell; p38γ, ubiqua i amb alts nivells d’expressió en el múscul esquelètic; i p38δ, que s’expressa principalment en neutròfils i glàndules endocrines. P38α és la isoforma més estudiada, ja que exerceix importants funcions en l’homeòstasi tissular (adequat manteniment dels teixits de l’organisme), així com en diverses patologies com ara la inflamació i la resposta immune, el càncer, les malalties cardíaques i neurodegeneratives. La deficiència de p38α és letal, ja que produeix defectes en l’organogènesi de la placenta. Per aquest motiu, per a estudiar el paper d’aquesta quinasa en ratolins adults, és necessari utilitzar models condicionals en què la proteïna es perda exclusivament en determinats òrgans. Així mateix, aquests models animals són necessaris per a conéixer el paper exacte que les distintes isoformes de p38 exerceixen en cada òrgan. En el cas de l’obesitat, resulta d’especial interés comprendre les funcions que aquestes quinases exerceixen en aquells òrgans que tenen una implicació directa en el metabolisme, i per tant són essencials per al manteniment d’unes condicions metabòliques adequades que ajuden a prevenir l’aparició de l’obesitat. D’una banda, nombrosos estudis han desvelat el paper de les p38 MAPKs com a reguladors de l’homeòstasi de la glucosa en el fetge, tot i que encara no es coneix el paper que exerceix cada isoforma en aquest òrgan. Al contrari, altres estudis s’han centrat a comprendre quina és la funció que aquestes proteïnes tenen en el teixit adipós, inicialment considerat com un òrgan amb l’única funció d’emmagatzematge de greix, però les funcions i implicacions del qual a nivell sistèmic gaudeixen d’una major rellevància, i és considerat en l’actualitat un òrgan endocrí que secreta nombroses adipoquines que controlen el metabolisme. Dins del teixit adipós trobem el teixit adipós blanc (TAB), que emmagatzema l’excés d’energia com a triglicèrids, i el teixit adipós marró (TAM), especialitzat en la dissipació d’energia a través de la producció de calor. S’ha descrit que les p38 MAPKs regulen la diferenciació dels dos tipus de teixit adipós: per exemple, p38α regula la diferenciació del TAM mitjançant el control dels nivells d’expressió de la proteïna UCP1 (uncoupling protein 1). Açò ha obert noves perspectives per al tractament de l’obesitat, ja que aconseguint una major activitat del TAM es podria incrementar la despesa energètica i, en conseqüència, aconseguir una reducció del pes corporal. Durant molts anys s’ha pensat que aquest teixit només estava present en xicotets mamífers i en xiquets de bolquers, ajudant a la supervivència enfront de baixes temperatures. No obstant això, recentment s’ha observat la presència de TAM metabòlicament actiu en humans, especialment quan el cos s’exposa a baixes temperatures. D’aquesta manera, la menor activitat d’aquest teixit en individus obesos pot contribuir a la menor despesa energètica que, en aquest cas, comporta l’aparició d’obesitat.
Encara que són molts els estudis que han tractat de determinar el paper de les quinases de l’estrés en diversos òrgans, encara queden molts interrogants per resoldre. Amb cada descobriment s’incrementa el coneixement sobre aquestes proteïnes, però al mateix temps s’obrin noves incògnites i diferents perspectives d’estudi que estan tractant i tractaran d’aconseguir un únic fi: combatre l’obesitat.
AUTOR
Leticia Herrera
Premi accèssit del jurat pel treball” Paper de la senyalització muscular de p38 MAPK sobre el metabolisme” realitzat a la Universitat Autònoma de Madrid sota la tutela de Guadalupe Savi Bus (CNIC).
+INFO CERTAMEN ARQUÍMEDES
No comments yet.