Es posible que la complejidad de la mente humana sea tal que no pueda caber una explicación completa en su sustrato físico, el cerebro y las neuronas que contiene. No sabemos si la complejidad del tejido nervioso será suficiente, o excesiva, pero desde luego lo que si intuimos es su enormidad. Cada día descubrimos nuevas sorpresas en él, haciéndonos pensar que lo que conocemos de este órgano es todavía tan solo la punta del iceberg.
JM. Álvarez — Metagràfic
Ni siquiera aún sabemos perfectamente de qué forma se utilizan en el cerebro sus mensajeros elementales: los neurotransmisores. Para explicar esta palabra tan larga imagínate que los neurotransmisores son los emails que se envían entre sí las neuronas. El cerebro es en esencia un conjunto de redes a modo de internet en el que cada ordenador (neurona) se conecta a otros a través de cables (axones).
En los dibujos animados “Erase una Vez la vida”, las neuronas eran velocísimos corredores, reflejando la rápida transmisión del potencial de acción. Crédito: Cikus
La función básica de una neurona es recibir y transmitir información a otras neuronas. Y para ello emplean dos tipos de señales, una después de la otra. La primera es una especie de chispa, una señal electroquímica llamada potencial de acción que se propaga rápidamente por toda la neurona. La segunda señal es química, es decir, moléculas, que se llaman neurotransmisores. Estas moléculas son liberadas fuera de la neurona cuando la señal eléctrica que viaja por ella llega al final del cable neuronal hasta una zona especializada de la célula llamada sinapsis (el lugar donde se produce un contacto entre dos neuronas, también conocidos como besos protoplasmáticos –en palabras de Ramón y Cajal).
Una vez fuera de una neurona, el mensajero químico contacta con la neurona receptora donde desencadena una nueva señal eléctrica, una nueva chispa que se propaga rápidamente en la segunda neurona, llegando nuevamente a una sinapsis y convirtiéndose otra vez en señal química, y así sucesivamente a lo largo de todo el conjunto de nodos que conforman los circuitos o redes del cerebro.
La mensajería neuronal. Izquierda: las neuronas conectan entre sí mediante sinapsis (cada neurona establece cientos o miles con otras neuronas). Derecha: esquema ampliado de una sinapsis. Cada sinapsis contiene paquetes con neurotransmisor que se liberan y son detectados por proteínas especializadas (receptores) en la neurona diana. Crédito: Cikus
Parece complicado, y en realidad la cosa sería mucho más sencilla si el cerebro utilizara un único neurotransmisor, pero no es así. Hay decenas de ellos pero los más abundantes son dos: el Glutamato y el GABA (las siglas del ϒ-Amino-Butirato). El Glutamato es una sustancia polifacética, no es sólo un neurotransmisor sino también un aditivo alimentario que da el sabor umami a las comidas, pero en el cerebro se utiliza como mensajero excitador (es decir, promueve la generación de las chispas eléctricas). Y el GABA no da ningún sabor porque es muy escaso en los alimentos, pero en el cerebro produce un efecto inhibidor. Es decir, Glutamato y GABA son polos opuestos. Lo que uno hace el otro lo deshace, pero eso no significa que uno sirva para algo y el otro no. Uno y otro permiten mandar señales y establecer cuándo y qué exactamente contiene el mensaje.
Nos vemos obligados a matizar la metáfora del principio: Glutamato y GABA no serían los emails, sino, más bien, dos de las letras que componen los emails que las neuronas se envían para contarse sus “cotilleos” electroquímicos (por supuesto esto es otra metáfora, no sabemos cuáles de esos mensajes son serios y cuáles no, y aquí “seriedad” es nuevamente una metáfora porque parece muy improbable que una neurona se ponga seria o irónica, eso es algo que probablemente emerge en el conjunto o lo que llamamos mente).
John Eccles propuso en el año 1954 una regla que denominó el principio de Dale (en honor al fisiólogo inglés y premio Nobel Henry Hallett Dale, a quien atribuyó la originalidad de la idea) que venía a decir lo siguiente: una neurona utiliza siempre un único neurotransmisor, o el mismo en todas sus conexiones. Con el tiempo, distintas evidencias han ido violando este principio, y sin ir más lejos, un artículo publicado el pasado mes de Noviembre en una prestigiosa revista científica ha demostrado que esta regla es de hecho la excepción en algunos lugares del cerebro.
Crédito: Cikus
Aunque la idea de la neurotransmisión se remonta a la Grecia clásica, la existencia de sinapsis en el cerebro fue postulada a finales del siglo XIX (probablemente por Michele Foster o Charles Scott Sherrington). En los años 1940, todavía sin haberse demostrado la existencia de sinapsis, se debatía si en ellas ocurría una señalización química, como pensaba Henry H. Dale (y hoy sabemos es el caso en la mayoría de sinapsis), o eléctrica, como pensaba John Carew Eccles. Henry H. Dale también originó la nomenclatura de los distintos tipos de neuronas atendiendo al neurotransmisor que emplean (neuronas glutamatérgicas utilizan glutamato; neuronas gabaérgicas, GABA; noradrenérgicas, noradrenalina; etc.), lo que se conoce como Principio de Dale y que implicaría el uso de un único mensajero. Esto último fue refutado ya en los años 70 principalmente por el neuroanatomista y farmacólogo Sueco Tomas Hökfelt, quien es considerado el padre del Principio de Coexistencia (uso de varios neurotransmisores por una misma neurona).
Volvemos a Noviembre de 2014 para ser testigos de un descubrimiento sorprendente. En la web de Nature Neuroscience, el número 11 del volumen 17, encontramos el estudio [1]. Los investigadores analizaron cuáles eran los neurotransmisores que se liberan por las neuronas localizadas en una zona del cerebro llamada Area Tegmental Ventral (una región cerebral que, como tantas otras, parece importante en cosas tan diversas como el placer, la motivación, el orgasmo, y la dependencia a las drogas). Algunas de estas neuronas envían conexiones a otra región llamada la Habénula lateral, que es importante en las respuestas conductuales al dolor, el estrés, la ansiedad, el dormir y la recompensa (y su disfunción está asociada con la depresión, la esquizofrenia y la psicosis inducida por drogas).
Estas dos zonas, el Area Tegmental Ventral (la llamaremos a partir de ahora VTA) y la Habénula lateral (desde ahora LH), están a unos 2 milímetros de distancia en el cerebro del ratón, lo que es una distancia considerable. Teniendo en cuenta que el cuerpo celular de una típica neurona mide unas 200 veces menos que esa distancia (unas 20 micras), a escala de internet sería más o menos como si habláramos por Skype con un vecino en otra manzana del barrio.
El largo viaje de los cables que las neuronas del Area Tegmental Ventral (Azul) envían a la Habénula Lateral (Rojo). La imagen muestra el esquema de una sección sagital del cerebro de ratón, mostrando más de 50 núcleos y regiones cerebrales (indicados con letras). Crédito: modificado de Paxinos (2001).
En un primer experimento, los científicos descubrieron que la mayoría de esas neuronas del VTA (el 80%) mostraban indicios de producir varios mensajeros químicos a la vez (entre ellos Glutamato y GABA). Concretamente, esas neuronas contenían las proteínas que se encargan de colocar estos neurotransmisores dentro de unos paquetes especializados llamados vesículas sinápticas (los mensajeros químicos se almacenan en estos paquetes al final de los cables neuronales, justo en las sinapsis, a la espera de que llegue la chispa del potencial de acción para así liberarse de golpe fuera de la neurona). En la metáfora del ordenador, si cada molécula de neurotransmisor es una letra, cada paquete o vesícula sináptica –conteniendo miles de estas moléculas- sería una larguísima palabra del email.
Así que las mismas neuronas podían empaquetar Glutamato y GABA, lo cual violaba el principio de Dale de una manera insólita: la misma neurona podría entonces liberar los dos neurotransmisores antagónicos por excelencia. ¿Pero qué sentido tiene que una neurona active e inhiba simultáneamente a otra neurona?
Como siempre, un descubrimiento conduce a nuevas preguntas, y este descubrimiento en particular nos obliga a replantear muchas de nuestras suposiciones sobre la comunicación neuronal. ¿Hay paquetes que contienen solo Glutamato o GABA, o están ambos mezclados en los mismos paquetes? ¿Liberan estas neuronas los dos tipos de paquetes a la vez o son capaces de regular este fenómeno y liberar sólo uno (si es que hay dos tipos)? ¿Se liberan los dos desde los mismos contactos sinápticos o desde lugares distintos (recordemos que cada neurona establece muchísimos contactos sinápticos con otras neuronas)?
Para responder estas preguntas, los investigadores analizaron al máximo detalle la estructura de esas sinapsis utilizando los microscopios más potentes que existen (los microscopios electrónicos, que pueden aumentar la imagen hasta 2 millones de veces y así observar objetos de hasta 3 nanómetros – algo 20 mil veces más pequeño que el grosor de un pelo).
De esta forma, descubrieron que efectivamente esas neuronas formaban múltiples sinapsis con una misma neurona diana. Y también descubrieron que cada una de estas sinapsis liberaba paquetes con Glutamato o con GABA. Exactamente, encontraron que, en la parte de la sinapsis de la neurona receptora (en una sinapsis dada), las proteínas que detectan esos neurotransmisores eran sólo de un tipo: o bien eran receptores de GABA o bien de Glutamato. En una misma sinapsis, no encontraron nunca los dos mezclados.
Como siempre, un descubrimiento conduce a nuevas preguntas, y este descubrimiento en particular nos obliga a replantear muchas de nuestras suposiciones sobre la comunicación neuronal.
Los paquetes estaban ahí en contactos especializados en GABA o Glutamato y ambos contactos se localizaban muy cercanos, pero ¿realmente esas neuronas empleaban los dos mensajeros a la vez? ¿O, como preguntábamos antes, la neurona discriminaba cuál de los dos tipos de paquetes debía liberar en un momento dado?
Para analizarlo, los investigadores tenían que observar la actividad eléctrica que producen estos mensajeros químicos en la neurona receptora mientras la neurona de origen está disparando sus chipas eléctricas. Colocando un electrodo en la neurona diana (en el LH) para registrar su actividad eléctrica mientras estimulaban las neuronas que enviaban sus cables hasta allá (desde el VTA), los investigadores comprobaron que la primera neurona era capaz de liberar tanto Glutamato como GABA. Sin embargo, no liberaba ambos exactamente a la vez, sino de manera sucesiva. Es decir, había neuronas diana que se activaban y en seguida eran inhibidas, otras que se inhibían y a continuación se activaban.
Microscopía electrónica del LH en el cerebro del ratón. Vemos una misma neurona del VTA (rodeada de puntos rojos) que forma 3 sinapsis (la parte postsináptica rodeada de puntos blancos). Algunas sinapsis contienen receptores de glutamato (GluR1, puntas de flechas de color negro) y otras tienen receptores de GABA (GABAA, puntas azules) Crédito: Root et al (2014)
De esta forma, en definitiva, este estudio demostró la existencia de neuronas curiosamente bilingües que utilizan tanto mensajeros excitadores (Glutamato) como inhibidores (GABA), añadiendo así una dimensión más al repertorio de bilingüismo neuronal ya conocido. Podríamos decir entonces que estas neuronas envían emails con ambos mensajeros químicos, pero ¿qué significan exactamente esos mensajes? Si, como hemos hablado aquí hasta ahora, cada neurotransmisor es una letra y cada vesícula una palabra, ¿qué significan esas palabras? ¿Qué frases construyen? Es más ¿es correcta esa equivalencia? ¿Acaso son letras y palabras, o son párrafos o emails completos? No tenemos apenas idea de cuál es la estructura del lenguaje que utilizan las neuronas, sabemos que se envían información y que emplean neurotransmisores, pero de qué forma estas unidades conforman un lenguaje, es prácticamente un misterio.
Una última reflexión: ¿es cierto que estas neuronas sean bilingües? Una persona bilingüe habla dos idiomas normalmente con distintas audiencias. Sin embargo, estas neuronas del VTA emplean distintos mensajeros para “hablar” con una misma audiencia en el LH. No parece que estas neuronas hablen dos idiomas distintos para distintos receptores, sino que su lenguaje utiliza dos unidades antagónicas en el mismo mensaje dirigido al mismo receptor. Así que más que un bilingüismo sería una especie de lengua bífida, extraña pero presumiblemente funcional.
Y esto por supuesto no aclara nada el problema de cuál es el significado de ese lenguaje biunitario. A una escala mayor, a nivel de circuito o comportamiento, ¿para qué sirve esta liberación conjunta de Glutamato y GABA? Parece ser que en el cerebro este fenómeno podría actuar como un regulador de la ganancia de la señal eléctrica de las neuronas, amplificando o silenciando el envío de información. Y en este sitio del cerebro, la co-liberación de Glutamato y GABA podría contribuir a la computación neuronal de un proceso en el que esta región tiene un papel importante: la predicción de fallos de recompensas. Es decir, cuando inesperadamente obtenemos un premio, o si el premio no se presenta cuando normalmente si lo hace, el cerebro codifica esa discrepancia (fallo) entre lo esperado y lo ocurrido para poder así predecir en el futuro esa misma situación y actuar en consecuencia.
Pero esto es todavía pura especulación y futuros experimentos deberán abordarlo directamente para esclarecer si es así o no y de qué forma.
Fuente imágenes:
- “El impulso nervioso en Erase una vez la vida”: Cikus
- “La mensajería neuronal”: Cikus
- “Retratos en la historia de la neurotransmisión”: Cikus
- “El largo viaje de los cables neuronales desde el VTA hasta la LH”: The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, George Paxinos and Keith B. Franklin (2001).
- Microscopía electrónica de una tinción de GABAA y GluR1 a nivel de la Habénula Lateral: Root et al (2014)
Referencia:
Root, D.H., et al., Single rodent mesohabenular axons release glutamate and GABA. Nat Neurosci, 2014. 17(11): p. 1543-51. doi: 10.1038/nn.3823
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