El equilibrio de nuestro organismo no sería posible sin la propiedad fascinante que se esconde en las células madre: la función de autorenovación, que al mismo tiempo genera nuevas células en los órganos y tejidos, sabiendo cuándo y a qué ritmo es necesario dividirse y manteniendo el estado de su composición molecular. Centrado en el sistema de células madre del cerebro adulto, el equipo de la catedrática de Biología Celular Isabel Fariñas, directora de la Unidad de Neurobiología Molecular de la Universitat de València y miembro de CIBERNED, que es grupo Prometeo de excelencia de la Generalitat Valenciana, estudia esa propiedad en investigaciones encaminadas a regenerar neuronas a partir de células madre con el objetivo de hallar una solución terapéutica a enfermedades neurodegenerativas.
Pregunta. ¿Es posible la regeneración de las células?
Respuesta. La naturaleza sabe regenerar células y tejidos completos, incluso estructuras con su correspondiente morfología, pero no en los mamíferos. Nuestros tejidos reaccionan de forma violenta a las lesiones con la cicatrización como cortapisa para la regeneración natural. En cambio, tenemos la capacidad de renovar las células que perdemos por uso y desgaste, como la descamación de la piel o la regeneración de nuestro epitelio intestinal, en condiciones fisiológicas y homeostáticas normales. En todos nuestros órganos y tejidos hay pequeñas poblaciones de células madre (CM) capaces de permanecer durante toda la vida del individuo y dividirse para crear nuevas células que se diferenciarán y especializarán en las que perdemos continuamente. Eso nos mantiene funcionales durante la mayor parte de nuestras vidas.
P. ¿El papel de las células madres es limitado?
R. Lo está a unas condiciones muy estables. Si perdemos más células especializadas de forma acelerada a causa de mutaciones o agentes tóxicos, en procesos degenerativos como el Parkinson o el Alzheimer, nuestras CM no pueden producir las suficientes células para paliar la pérdida masiva. Si se descontrola su capacidad de autorenovarse, pueda dar lugar a una célula tumoral. Si averiguamos cómo se controla la autorenovación de las CM, podremos modular esa propiedad cuando falla o se desregula. Otra cuestión es que su potencial no se mantiene inalterado a lo largo del tiempo. Conforme se envejece, su potencial en una situación normal se va perdiendo. Se piensa que es la base de la atrofia o falta de funcionalidad de tejidos y órganos en un individuo envejecido. Si comprendiésemos cómo actúan nuestras CM en los jóvenes y pudiéramos prolongar ese potencial a pesar de que el organismo esté envejecido, aumentaríamos nuestra calidad de vida.
«Averiguar cómo se controla la autorenovación de las CM supondría modular esa propiedad cuando falla o se desregula»
P. No se puede controlar el envejecimiento.
R. El envejecimiento es inexorable. Por mucho que se intente protegerla, hay daños que nuestra maquinaria no puede evitar, porque vivimos sometidos a radiación, a tóxicos ambientales y demás elementos que dejan huella en nuestras células. Alguien decía que si le alargásemos la vida a una persona, acabaría padeciendo cáncer. Hay que saber envejecer. Igual que hemos mejorado nuestras condiciones con el ejercicio o la buena dieta, es probable que mejoremos nuestras CM y mejorar el envejecimiento.
P. Por sus implicaciones, en Francia se habló hace unos años del Dr. Baulieu y de la DHEA, un neurosteroide contra el envejecimiento cerebral.
R. No lo conozco. Lo primero es definir el envejecimiento cerebral, y nadie puede hacerlo hasta ahora. Probablemente, el envejecimiento es hoy el problema biológico más complejo. Experimentalmente es un gran avance estudiar la atrofia que acontece durante el paso del tiempo en tejidos y órganos concentrándonos en la actividad de las CM. El envejecimiento tiene múltiples causas, todas con el rasgo común de alterarse o deteriorarse con el tiempo. Hay que buscar las causas a nivel celular y molecular. En el caso del Alzheimer, mucho más prototípico, se muere una serie de neuronas, a veces por causa familiar y otras no. Hay una disfunción sináptica y ciertas neuronas son más vulnerables. A pesar de los ensayos clínicos que han llegado a la fase III, las conclusiones de todos los estudios mundiales es que no hay un solo fármaco para paliar el Alzheimer. Los neurólogos más avanzados dicen que lo mejor es mantener la mente activa igual que nuestros músculos en el gimnasio.
«Si comprendiésemos cómo actúan nuestras CM en los jóvenes y pudiéramos prolongar ese potencial, aumentaríamos nuestra calidad de vida»
P. ¿Se puede explicar por qué las neuronas mueren?
R. No, tampoco se sabe todavía por qué se mueren las neuronas en un proceso neurodegenerativo, ni a nivel de causas ni mecanismos. Hoy, desde la comunidad científica, se ve la inflamación como componente fundamental de las enfermedades neurodegenerativas, y hay gente que propone tomar antinflamatorios para evitar el Alzheimer. Pero esto va por modas. Solo se conoce el caso del Huntington, en el que la alteración de una proteína causa esta patología cuyos pacientes empiezan a sufrirla a edades relativamente tempranas.
Foto de cultivo de las células neurales.
P. Su investigación se centra en las células madre del cerebro adulto. Uno de los últimos avances es saber que las moléculas de la circulación intervienen en la neurogénesis.
R. En los dos últimos años se ha sabido que las CM en el cerebro son capaces de responder a moléculas que van en el torrente sanguíneo. Es muy importante porque tenemos una barrera hematoencefálica, que controla de forma muy fina lo que pasa al cerebro. Los experimentos utilizados fueron de parabiosis, empleados en fisiología hace 40 años, conectando los sistemas circulatorios de un ratón joven y un ratón viejo. El resultado fue que la producción de neuronas aumentó en el caso del viejo y decayó en el del joven. Esto significa que solo lo que está en la circulación es capaz de regular la actividad de nuestras CM en el cerebro, y puede mejorar o empeorar su capacidad.
Representación de cómo se ve una célula madre neural (en verde)
entre las de su alrededor en el cerebro de un ratón.
P. Han estudiado el papel de la N-cadherina. ¿Por qué es importante esta proteína?
R. Nuestro estudio se centra en la comprensión de cómo las células responden a determinadas situaciones y cómo funcionan, como unos etólogos de CM neurales. Las CM no solo responden a señales secretadas por células vecinas, sino que interaccionan con células que están a su lado, ya que establecen entre ellas contactos adhesivos, muy importantes para regular cualquier epitelio, por ejemplo. Si una CM se activa para dividirse en dos células hijas, nos preguntamos cómo se regula el contacto con otras células vecinas, qué moléculas están implicadas en esa adhesión. Ambas tienen una molécula llamada N-cadherina en su membrana, que establece interacciones homofílicas, enganchándose una con otra como el velcro. Si tienen esa molécula, las células interaccionan y se unen. Cuando se elimina, proliferan continuamente. Lo normal es que las CM proliferen y se queden en estado aquiescente hasta que sea necesario generar nuevas células. Las CM deben mantenerse lo más estables posible. Si no tienen N-cadherina, proliferan continuamente con el riesgo de mutar.
«Solo lo que está en la circulación es capaz de regular la actividad de nuestras CM en el cerebro»
P. ¿Qué novedades presenta su trabajo?
R. Identificamos quién se encarga de regular la N-cadherina. En la membrana de la célula hay otra proteína, la MT5-MMP, una molécula con capacidad enzimática de cortar otras moléculas. Cuando la CM debe activarse para proliferar, esa metaloproteasa elimina una porción externa de la molécula y la deja sin N-cadherina en su superficie, de modo que se desengancha de las vecinas con N-cadherina. Es un proceso regulado: al cortar se divide, luego vuelve a poner N-cadherina en su membrana y se engancha de nuevo. Esto permite identificar dianas moleculares sobre las cuales actúa para promover que se estimule o se frene una activación inapropiada de esas células.
P. ¿La posibilidad de crear neuronas nuevas está más cerca?
R. Es lo que se persigue, pero se ha visto que si se fuerza a las CM a dividirse, crean más neuronas al principio y luego se agotan, porque no pueden proliferar de forma indefinida. Es otro caballo de batalla. Si al mismo tiempo pudiéramos inducirlas a activarse manteniendo su potencial, sería lo ideal. Todavía no conocemos ningún caso en el que puedan activarlas para dividirse más y que no suponga su agotamiento como población. Es un equilibrio muy delicado que no acabamos de saber por dónde va a ir.
Fariñas con su equipo.
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