Els xafardejos de les neurones bilingües

José Viosca , 16 December, 2016 1

És possible que la complexitat de la ment humana siga tan gran que no puga haver-hi una explicació completa en el seu substrat físic, el cervell i les neurones que conté. No sabem si la complexitat del teixit nerviós serà suficient, o excessiva, però, per descomptat, el que sí que intuïm és la seua enormitat. Cada dia hi descobrim noves sorpreses, i això ens fa pensar que el que coneixem d’este òrgan és encara només la punta de l’iceberg.

JM Álvarez — Metagràfic

A hores d’ara, ni tan sols sabem perfectament de quina manera s’utilitzen en el cervell els seus missatgers elementals: els neurotransmissors. Per a explicar esta paraula tan llarga, imagina’t que els neurotransmissors són els missatges electrònics que s’envien entre si les neurones. El cervell és en essència un conjunt de xarxes com la Internet en què cada ordinador (neurona) es connecta a d’altres a través de cables (àxons).

En els dibuixos animats “Érase una vez la vida”, les neurones eren corredors veloços, representació que volia reflectir la ràpida transmissió del potencial d’acció. Crèdit: Cikus

La funció bàsica d’una neurona és rebre i transmetre informació a altres neurones. I per a fer-ho empren dos tipus de senyals, un darrere de l’altre. El primer és una espècie d’espurna, un senyal electroquímic anomenat potencial d’acció que es propaga ràpidament per tota la neurona. El segon senyal és químic, és a dir, molècules, denominades neurotransmissors. Estes molècules són alliberades fora de la neurona quan el senyal elèctric que viatja per ella arriba al final del cable neuronal fins a una zona especialitzada de la cèl·lula anomenada sinapsi (el lloc on es produïx un contacte entre dos neurones, també conegut com a bes protoplasmàtic –en paraules de Ramón y Cajal).

Una vegada fora d’una neurona, el missatger químic contacta amb la neurona receptora, on desencadena un nou senyal elèctric, una nova espurna que es propaga ràpidament en la segona neurona, arriba novament a una sinapsi i es convertix una altra vegada en senyal químic, i així successivament en tot el conjunt de nodes que conformen els circuits o les xarxes del cervell.

La missatgeria neuronal. Esquerra: les neurones connecten entre si per mitjà de sinapsis (cada neurona n’establix centenars o milers amb altres neurones). Dreta: esquema ampliat d’una sinapsi. Cada sinapsi conté paquets amb neurotransmissor que s’alliberen i són detectats per proteïnes especialitzades (receptors) en la neurona diana. Crèdit: Cikus

Sembla complicat, i en realitat la cosa seria molt més senzilla si el cervell utilitzara un únic neurotransmissor, però no és així. N’hi ha desenes però els més abundants són dos: el glutamat i el GABA (les sigles de l’àcid ϒ-aminobutíric). El glutamat és una substància polifacètica; no és només un neurotransmissor sinó també un additiu alimentari que dóna el sabor umami al menjar, però en el cervell s’utilitza com a missatger excitador (és a dir, promou la generació de les espurnes elèctriques). I el GABA no aporta cap sabor perquè és molt escàs en els aliments, però en el cervell produïx un efecte inhibidor. És a dir, el glutamat i el GABA són pols oposats. El que un fa l’altre ho desfà, però això no significa que un servisca per a alguna cosa i l’altre no. L’un i l’altre permeten enviar senyals i establir quan i què conté el missatge exactament.
Ens veiem obligats a matisar la metàfora del principi: el glutamat i el GABA no serien els missatges electrònics, sinó, més prompte, dos de les lletres que componen els missatges que les neurones s’envien per a contar-se els seus “xafardejos” electroquímics (per descomptat, això és una altra metàfora: no sabem quins d’eixos missatges són seriosos i quins no, i ací “serietat” és novament una metàfora perquè sembla molt improbable que una neurona es pose seriosa o irònica, això és una cosa que probablement emergix en el conjunt o el que denominem ment).
John Eccles va proposar l’any 1954 una regla que va denominar el principi de Dale (en honor al fisiòleg anglés i premi Nobel Henry Hallett Dale, a qui va atribuir l’originalitat de la idea), que venia a dir el següent: una neurona utilitza sempre un únic neurotransmissor, o el mateix en totes les seues connexions. Amb el temps, distintes evidències han anat violant este principi, i sense anar més lluny un article publicat el passat mes de novembre en una prestigiosa revista científica ha demostrat que esta regla és de fet l’excepció en alguns llocs del cervell.

Crèdit: Cikus

Encara que la idea de la neurotransmissió es remunta a la Grècia clàssica, l’existència de sinapsis en el cervell va ser postulada al final del segle xix (probablement per Michele Foster o Charles Scott Sherrington). En els anys 1940, encara sense haver-se demostrat l’existència de les sinapsis, es debatia si en estes hi havia una senyalització química, com pensava Henry H. Dale (i hui sabem que és el cas en la majoria de les sinapsis), o elèctrica, com pensava John Carew Eccles. Henry H. Dale també va originar la nomenclatura dels distints tipus de neurones atenent el neurotransmissor que empren (les neurones glutamatèrgiques utilitzen glutamat; les neurones gabaèrgiques, GABA; les noradrenèrgiques, noradrenalina, etc.), que es coneix com a principi de Dale i implicaria l’ús d’un únic missatger. Açò últim va ser refutat ja en els anys setanta principalment pel neuroanatomista i farmacòleg suec Tomas Hökfelt, que és considerat el pare del principi de coexistència (ús de diversos neurotransmissors per una mateixa neurona).

Tornem al novembre de 2014 per a ser testimonis d’un descobriment sorprenent. En la web de Nature Neuroscience, el número 11 del volum 17, trobem l’estudi [1]. Els investigadors van analitzar quins eren els neurotransmissors alliberats per les neurones localitzades en una zona del cervell denominada àrea tegmental ventral (una regió cerebral que, com moltes altres, pareix important en coses tan diverses com el plaer, la motivació, l’orgasme i la dependència de les drogues). Algunes d’estes neurones envien connexions a una altra regió anomenada l’habènula lateral, que és important en les respostes conductuals al dolor, l’estrés, l’ansietat, el son i la recompensa (i la seua disfunció està associada amb la depressió, l’esquizofrènia i la psicosi induïda per drogues).

Estes dos zones, l’àrea tegmental ventral (a partir d’ara VTA) i l’habènula lateral (des d’ara LH), estan a uns 2 mil·límetres de distància en el cervell del ratolí, la qual cosa és una distància considerable. Tenint en compte que el cos cel·lular d’una neurona típica és unes 200 vegades menor que eixa distància (uns 20 microns), a escala d’Internet seria més o menys com si parlàrem per Skype amb un veí en una altra illa de cases del barri.

El llarg viatge dels cables que les neurones de l’àrea tegmental ventral (blau) envien a l’habènula lateral (roig). La imatge mostra l’esquema d’una secció sagital del cervell de ratolí, amb més de cinquanta nuclis i regions cerebrals (indicats amb lletres). Crèdit: modificat de Paxinos (2001).

Microscòpia electrònica de LH en el cervell del ratolí. Hi veiem una mateixa neurona de VTA (rodejada de punts rojos) que forma tres sinapsi (la part postsinàptica rodejada de punts blancs). Algunes sinapsis contenen receptors de glutamat (GluR1, puntes de fletxes de color negre) i d’altres tenen receptors de GABA (GABAA, puntes blaves) Crèdit: Root et al. (2014)

En un primer experiment, els científics van descobrir que la majoria d’eixes neurones de la VTA (el 80%) mostraven indicis de produir diversos missatgers químics al mateix temps (entre els qual el glutamat i el GABA). Concretament, eixes neurones contenien les proteïnes que s’encarreguen de col·locar estos neurotransmissors dins d’uns paquets especialitzats anomenats vesícules sinàptiques (els missatgers químics s’emmagatzemen en estos paquets al final dels cables neuronals, just en les sinapsis, a l’espera que arribe l’espurna del potencial d’acció per a així alliberar-se de colp fora de la neurona). En la metàfora de l’ordinador, si cada molècula de neurotransmissor és una lletra, cada paquet o vesícula sinàptica –que conté milers d’estes molècules– seria una llarguíssima paraula del missatge electrònic.
De manera que les mateixes neurones podien empaquetar glutamat i GABA, la qual cosa violava el principi de Dale d’una manera insòlita: la mateixa neurona podria llavors alliberar els dos neurotransmissors antagònics per excel·lència. Però ¿quin sentit té que una neurona active i inhibisca simultàniament una altra neurona?

Com sempre, un descobriment conduïx a noves preguntes, i este descobriment en particular ens obliga a replantejar moltes de les nostres suposicions sobre la comunicació neuronal. ¿Hi ha paquets que contenen només glutamat o GABA, o estan ambdós mesclats en els mateixos paquets? ¿Alliberen estes neurones els dos tipus de paquets al mateix temps o són capaces de regular este fenomen i alliberar-ne només un (si és que n’hi ha dos tipus)? ¿S’alliberen els dos des dels mateixos contactes sinàptics o des de llocs distints (recordem que cada neurona establix moltíssims contactes sinàptics amb altres neurones)?
Per a respondre estes preguntes, els investigadors van analitzar al màxim detall l’estructura d’eixes sinapsis utilitzant els microscopis més potents que hi ha (els microscopis electrònics, que poden augmentar la imatge fins a 2 milions de vegades i així observar objectes de fins a 3 nanòmetres – unes 20 mil vegades més xicotets que el grossor d’un pèl).

D’esta manera, van descobrir que, efectivament, eixes neurones formaven múltiples sinapsis amb una mateixa neurona diana. I també van descobrir que cada unes d’estes sinapsis alliberava paquets amb glutamat o amb GABA. Exactament, van trobar que, en la part de la sinapsi de la neurona receptora (en una sinapsi donada), les proteïnes que detecten eixos neurotransmissors eren només d’un tipus: o eren receptors de GABA o de glutamat. En una mateixa sinapsi, no van trobar mai els dos mesclats.

Com sempre, un descobriment conduïx a noves preguntes, i este descobriment en particular ens obliga a replantejar moltes de les nostres suposicions sobre la comunicació neuronal.

Els paquets estaven ací en contactes especialitzats en GABA o glutamat i ambdós contactes es trobaven molt pròxims, però ¿realment eixes neurones empraven els dos missatgers al mateix temps? O, com preguntàvem abans, ¿la neurona discriminava quin dels dos tipus de paquets havia d’alliberar en un moment donat?
Per a analitzar-ho, els investigadors havien d’observar l’activitat elèctrica que produïxen estos missatgers químics en la neurona receptora mentre la neurona d’origen dispara les seues espurnes elèctriques. Col·locant un elèctrode en la neurona diana (en la LH) per a registrar la seua activitat elèctrica mentre estimulaven les neurones que enviaven els seus cables fins allà (des de la VTA), els investigadors van comprovar que la primera neurona era capaç d’alliberar tant glutamat com GABA. No obstant això, no els alliberava exactament al mateix temps, sinó de manera successiva. És a dir, hi havia neurones diana que s’activaven i de seguida eren inhibides, i altres que s’inhibien i a continuació s’activaven.
D’esta manera, en definitiva, este estudi va demostrar l’existència de neurones curiosament bilingües que utilitzen tant missatgers excitadors (glutamat) com inhibidors (GABA), fet que afig una dimensió més al repertori de bilingüisme neuronal ja conegut. Podríem dir llavors que estes neurones envien missatges amb ambdós missatgers químics, però ¿què signifiquen exactament eixos missatges? Si, com hem dit fins ara, cada neurotransmissor és una lletra i cada vesícula una paraula, ¿què signifiquen eixes paraules?, ¿quines frases construïxen? És més, ¿és correcta eixa equivalència? ¿Potser són lletres i paraules, o són paràgrafs o missatges complets? No tenim a penes idea de quina és l’estructura del llenguatge que utilitzen les neurones; sabem que s’envien informació i que empren neurotransmissors, però de quina forma estes unitats conformen un llenguatge és pràcticament un misteri.

Una última reflexió: ¿és cert que estes neurones són bilingües? Una persona bilingüe parla dos idiomes normalment amb distintes audiències. No obstant això, estes neurones de la VTA empren distints missatgers per a “parlar” amb una mateixa audiència en la LH. No pareix que estes neurones parlen dos idiomes distints per a distints receptors, sinó que el seu llenguatge utilitza dos unitats antagòniques en el mateix missatge dirigit al mateix receptor. De manera que més que un bilingüisme seria una espècie de llengua bífida, estranya però presumiblement funcional.

I això, per descomptat, no aclarix en absolut el problema de quin és el significat d’eixe llenguatge biunitari. A una escala major, en el nivell del circuit o del comportament, ¿per a què servix este alliberament conjunt de glutamat i GABA? Sembla que en el cervell este fenomen podria actuar com un regulador del creixement del senyal elèctric de les neurones, amplificant o silenciant l’enviament d’informació. I en este lloc del cervell, el coalliberament de glutamat i GABA podria contribuir a la computació neuronal d’un procés en què esta regió té un paper important: la predicció de la fallada de recompenses. És a dir, quan inesperadament obtenim un premi, o si el premi no es presenta quan normalment ho ha de fer, el cervell codifica eixa discrepància (fallada) entre el que esperava i el que ha ocorregut per a poder així predir en el futur eixa mateixa situació i actuar en conseqüència.

Però això és encara pura especulació, i futurs experiments hauran d’abordar-ho directament per a aclarir si és així o no i de quina forma.

Font imatges: