Comprendre com funciona el cervell és un dels majors reptes de la humanitat; és el gran desconegut per a nosaltres i, a hores d’ara, només sabem una xicoteta part dels processos cel·lulars i moleculars que tenen lloc dins del nostre cap.
Una de les funcions principals del cervell és la coordinació i l’execució del moviment. L’estriat és una estructura cerebral encarregada de la selecció de l’acció adequada, processa informació sensorial, motora, cognitiva, emocional i motivacional provinent del còrtex cerebral i del tàlem per a, finalment, donar una resposta adequada entre una col·lecció de possibilitats on la dopamina té un paper crucial controlant l’execució del moviment i l’atenció.
La dopamina és un dels principals neurotransmissors del sistema nerviós central, “missatgers químics que utilitzen les neurones per a comunicar-se entre si”. S’uneix a receptors específics en les neurones de l’estriat, les quals s’encarreguen de modular el moviment. El 95% de les neurones que conformen l’estriat són neurones espinoses de projecció (figura 1). S’han identificat dos subpoblacions de neurones basant-se en les seues projeccions axonals: les neurones de la via directa, que faciliten el moviment i expressen el receptor dopaminèrgic D1 i les neurones espinoses de projecció de la via indirecta, que inhibeixen el moviment i expressen el receptor dopaminèrgic D2. En condicions normals hi ha un balanç en l’activitat d’aquestes dos subpoblacions neuronals.
Figura 1. Neurones espinoses de projecció de l’estriat tenyides en color verd. Fibres dopaminèrgiques (tenyides en color roig) innervant les neurones estriatals.
La primera malaltia neurodegenerativa que afecta el moviment és la malaltia de Parkinson. Aquesta patologia afecta aproximadament l’u per cent de les persones de més de seixanta anys. En la malaltia de Parkinson es produeix una mort o degeneració de les neurones dopaminèrgiques de la substantia nigra pars compacta (xicotet nucli cerebral que subministra dopamina a altres regions cerebrals a través dels seus àxons) amb la consegüent deficiència de dopamina en l’estriat. A pesar de tots els esforços invertits a elucidar les causes d’aquesta malaltia, la patogènesi de la malaltia de Parkinson no és del tot clara.
Si bé actualment no hi ha una cura per a aquesta patologia, els tractaments pal·liatius dels símptomes motors permeten una millor qualitat de vida per als pacients. Actualment la L-DOPA, que es transforma en dopamina que en el cervell, és el millor tractament per a pal·liar els símptomes parkinsonians. No obstant això, a causa del tractament crònic i pulsatiu amb aquest fàrmac i al progrés de la malaltia, es produeixen les discinèsies induïdes per L-DOPA, que són moviments anormals i involuntaris que acaben incapacitant els pacients.
Els estudis postmortem en pacients amb malaltia de Parkinson han demostrat que les neurones espinoses de projecció presenten una marcada atròfia de l’arbre dendrític (les dendrites són prolongacions que s’expandeixen en el cervell, igual que les “branques d’un arbre”), i una pèrdua de les seues espines dendrítiques. Les espines dendrítiques són xicotetes protusions o “botons” que apareixen en les dendrites, a través d’elles s’estableixen les comunicacions entre neurones, ja que és el lloc on es produeix la sinapsi (figura 2). Aquests resultats també han sigut demostrats utilitzant models animals neurotòxics de la malaltia de Parkinson. Experiments del nostre laboratori demostren que la L-DOPA restaura selectivament la pèrdua d’espines i el nombre de potencials d’acció en les neurones que inhibeixen el moviment.
Fotografies realitzades amb el microscopi confocal a diferents augments de neurones de projecció reomplides amb Lucifer Yellow. S`hi poden apreciar les diverses espines dendrítiques analitzades.
Els potencials d’acció són canvis de voltatge a causa del pas d’ions a través de les membranes neuronals. Aquests canvis viatgen al llarg dels àxons provocant l’alliberament de neurotransmissor per a ser captat per la neurona veïna. No obstant això, l’ús de les neurotoxines per a generar models animals parkinsonians podria causar mecanismes compensatoris, afectant-ne així els resultats. Açò és degut al fet que algunes neurotoxines s’introdueixen només en un dels hemisferis cerebrals i l’hemisferi “sa” tracta de compensar l’hemisferi “malalt”, d’ací que puga haver-hi compensacions per algunes regions del cervell.
Per a comprovar que els canvis, tant morfològics com sinàptics són deguts realment a la falta de dopamina i no a mecanismes compensatoris, utilitzem un model genètic de la malaltia de Parkinson, el ratolí Pitx3-/- (figura 3) que presenta una denervació selectiva de la via nigroestriatal (àxons carregats de dopamina que viatgen des de la substantia nigra pars compacta fins a l’estriat) i és l’únic model genètic que desenvolupa discinèsies després del tractament crònic amb L-DOPA.
Per a estudiar els canvis morfològics, realitzem injeccions intracel·lulars en les neurones de projecció estriatals amb un colorant fluorescent anomenat Lucifer Yellow, de tal manera que van poder analitzar individualment, neurona per neurona.
Els resultats demostren que en l’estriat, les neurones de projecció dels animals parkinsonians Pitx3-/- presenten un acurtament de l’arbre dendrític i una disminució en la densitat d’espines dendrítiques similar al que s’ha observat en pacients parkinsonians.
Seccions sagitals de cervells de ratolins control i parkinsonià (Pitx3-/-) immunotenyits contra tiroxina hidroxilasa, per a il·lustrar la innervació dopaminèrgica.
També observem un augment en el nombre de potencials d’acció d’animals parkinsonians en comparació amb animals control (WT).
Per tant, pareix que les neurones dels animals parkinsonians adopten un mecanisme compensatori per a mantenir la seua funcionalitat. En rebre menys informació per part d’altres neurones, ja que tenen disminuït l’arbre dendrític i la densitat d’espines, podrien augmentar el nombre de potencials d’acció per a mantenir l’equilibri homeostàtic.
El següent pas va ser induir discinèsies als ratolins Pitx3-/- amb un tractament crònic amb L-DOPA. Les neurones que inhibeixen el moviment no recuperen la longitud de l’arbre dendrític, però sí la densitat d’espines i la taxa de tir. Seria molt interessant saber si les espines de nova formació de les neurones que inhibeixen el moviment estableixen contactes sinàptics amb altres neurones per a veure si aquestes espines són realment funcionals. Al contrari, en les neurones que faciliten el moviment, coincidint amb la hipersensibilització del receptor dopaminèrgic D1, no hi ha recuperació de la longitud de l’arbre dendrític, de la densitat d’espines dendrítiques ni en el nombre de potencials d’acció. En vista d’aquests resultats pareix que les discinèsies estan provocades per un fallada en la funcionalitat del receptor D1, ja que el tractament amb L-DOPA no reverteix els canvis morfològics en les neurones que faciliten el moviment. A més, demostren que el model de ratolí Pitx3-/- desenvolupa les mateixes alteracions descrites en pacients parkinsonians, per la qual cosa és un bon model per a l’estudi de la remodelació sinàptica que es produeix en la malaltia de Parkinson i en les discinèsies.
Comprendre els mecanismes cel·lulars i moleculars que subjauen a les discinèsies és fonamental per a poder millorar el tractament de la malaltia de Parkinson i, en definitiva, per a comprendre un poc millor el funcionament del cervell.
AUTOR
Samuel Alberquilla Martínez
Samuel Alberquilla Martínez ha guanyat el primer premi en l’àrea de Ciències Biològiques i Biomèdiques i el Premi Especial de la Fundació ONCE pel seu treball:” Remodelació estructural i sinàptica de les neurones estriatals de projecció en un model genètic de la malaltia de Parkinson”.
+INFO CERTAMEN ARQUÍMEDES
No comments yet.