L’equilibri del nostre organisme no seria possible sense la propietat fascinant que s’amaga en les cèl·lules mare: la funció d’autorenovació, que al mateix temps genera cèl·lules noves en els òrgans i teixits, sabent quan i a quin ritme és necessari dividir-se i mantenint l’estat de la seua composició molecular. Centrat en el sistema de cèl·lules mare del cervell adult, l’equip de la catedràtica de Biologia Cel·lular Isabel Fariñas, directora de la Unitat de Neurobiologia Molecular de la Universitat de València i membre de CIBERNED, que és grup Prometeu d’excel·lència de la Generalitat Valenciana, estudia eixa propietat en investigacions encaminades a regenerar neurones a partir de cèl·lules mare amb l’objectiu de trobar una solució terapèutica a malalties neurodegeneratives.
Pregunta. És possible la regeneració de les cèl·lules?
Resposta. La naturalesa sap regenerar cèl·lules i teixits complets, inclús estructures amb la seua morfologia corresponent, però no en els mamífers. Els nostres teixits reaccionen de forma violenta a les lesions amb la cicatrització com a condició per a la regeneració natural. En canvi, tenim la capacitat de renovar les cèl·lules que perdem per ús i desgast, com la descamació de la pell o la regeneració del nostre epiteli intestinal, en condicions fisiològiques i homeostàtiques normals. En tots els nostres òrgans i teixits hi ha xicotetes poblacions de cèl·lules mare (CM) capaces de viure durant tota la vida de l’individu i dividir-se per a crear noves cèl·lules que es diferenciaran i s’especialitzaran en les que perdem contínuament. Això ens manté funcionals durant la major part de les nostres vides.
P. El paper de les cèl·lules mares és limitat?
R. Ho és a unes condicions molt estables. Si perdem més cèl·lules especialitzades de forma accelerada a causa de mutacions o agents tòxics, en processos degeneratius com el Parkinson o l’Alzheimer, les nostres CM no poden produir prou cèl·lules per a pal·liar la pèrdua massiva. Si es descontrola la seua capacitat d’autorenovar-se, pot donar lloc a una cèl·lula tumoral. Si descobrim com es controla l’autorenovació de les CM, podrem modular eixa propietat quan falla o es desregula. Una altra qüestió és que el seu potencial no es manté inalterat al llarg del temps. Conforme s’envellix, el seu potencial en una situació normal es va perdent. Es pensa que és la base de l’atròfia o falta de funcionalitat de teixits i òrgans en un individu envellit. Si comprenguérem com actuen les nostres CM en els jóvens i poguérem prolongar eixe potencial a pesar que l’organisme envellisca, augmentaríem la nostra qualitat de vida.
«Descobrir com es controla l’autorenovació de les CM suposaria modular eixa propietat quan falla o es desregula»
P. No es pot controlar l’envelliment.
R. L’envelliment és inexorable. Per més que s’intente protegir, hi ha danys que la nostra maquinària no pot evitar, perquè vivim sotmesos a radiació, a tòxics ambientals i a la resta d’elements que deixen empremta en les nostres cèl·lules. Algú deia que si allargàrem la vida a una persona, acabaria patint de càncer. Cal saber envellir. Igual que hem millorat les nostres condicions amb l’exercici o la bona dieta, és probable que millorem les nostres CM i l’envelliment.
P. Per les seues implicacions, a França es va parlar fa uns quants anys del Dr. Baulieu i de la DHEA, un neuroesteroide contra l’envelliment cerebral.
R. No el conec. El primer és definir l’envelliment cerebral, i ningú ho ha pogut fer fins ara. Probablement, l’envelliment és hui el problema biològic més complex. Experimentalment, és un gran avanç estudiar l’atròfia que es produïx amb el pas del temps en teixits i òrgans concentrant-nos en l’activitat de les CM. L’envelliment té múltiples causes, totes amb el tret comú de l’alteració o la deterioració amb el temps. Cal buscar les causes en l’àmbit cel·lular i molecular. En el cas de l’Alzheimer, molt més prototípic, es moren una sèrie de neurones, a vegades per causa familiar i d’altres no. Hi ha una disfunció sinàptica i certes neurones són més vulnerables. A pesar dels assajos clínics, que han arribat a la fase III, les conclusions de tots els estudis mundials són que no hi ha un sol fàrmac per a pal·liar l’Alzheimer. Els neuròlegs més avançats diuen que el millor és mantindre la ment activa, igual que els nostres músculs en el gimnàs.
«Si comprenguérem com actuen les nostres CM en els jóvens i poguérem prolongar eixe potencial, augmentaríem la nostra qualitat de vida»
P. Es pot explicar per què les neurones moren?
R. No, tampoc se sap encara per què es moren les neurones en un procés neurodegeneratiu, ni les causes ni els mecanismes. Hui, des de la comunitat científica, es veu la inflamació com a component fonamental de les malalties neurodegeneratives, i hi ha gent que proposa prendre antiinflamatoris per a evitar l’Alzheimer. Però això va per modes. Només es coneix el cas del Huntington, en què l’alteració d’una proteïna causa esta patologia, i els pacients comencen a patir-la a edats relativament primerenques.
Foto de cultiu de les cèl·lules neurals.
P. La seua investigació se centra en les cèl·lules mare del cervell adult. Un dels últims avanços és saber que les molècules de la circulació intervenen en la neurogènesi.
R. En els dos últims anys s’ha sabut que les CM en el cervell són capaces de respondre a molècules que van en el torrent sanguini. És molt important perquè tenim una barrera hematoencefàlica, que controla de forma molt fina el que passa al cervell. Els experiments utilitzats van ser de parabiosi, emprats en fisiologia fa quaranta anys, connectant els sistemes circulatoris d’un ratolí jove i un ratolí vell. El resultat va ser que la producció de neurones va augmentar en el cas del vell i va decaure en el del jove. Això significa que només el que està en la circulació és capaç de regular l’activitat de les nostres CM en el cervell, i pot millorar o empitjorar la seua capacitat.
Representació de com es veu una cèl·lula mare neural (en verd) entre les del seu voltant en el cervell d’un ratolí .
P. Han estudiat el paper de la N-cadherina. Per què és important esta proteïna?
R. El nostre estudi se centra en la comprensió de com les cèl·lules responen a determinades situacions i com funcionen, com uns etòlegs de CM neurals. Les CM no sols responen a senyals secretades per cèl·lules veïnes, sinó que interaccionen amb cèl·lules que estan al seu costat, ja que establixen entre elles contactes adhesius, molt importants per a regular qualsevol epiteli, per exemple. Si una CM s’activa per a dividir-se en dos cèl·lules filles, ens preguntem com es regula el contacte amb altres cèl·lules veïnes, quines molècules estan implicades en eixa adhesió. Ambdós tenen una molècula anomenada N-cadherina en la seua membrana, que establix interaccions homofíliques i fa que s’enganxen l’una a l’altra com una veta adherent. Si tenen eixa molècula, les cèl·lules interaccionen i s’unixen. Quan s’elimina, proliferen contínuament. El normal és que les CM proliferen i es queden en estat aquiescent fins que siga necessari generar noves cèl·lules. Les CM han de mantindre’s tan estables com siga possible. Si no tenen N-cadherina, proliferen contínuament amb el risc de mutar.
«Només el que està en la circulació és capaç de regular l’activitat de les nostres CM en el cervell»
P. Quines novetats presenta el seu treball?
R. Identifiquem què s’encarrega de regular la N-cadherina. En la membrana de la cèl·lula hi ha una altra proteïna, la MT5-MMP, una molècula amb capacitat enzimàtica de tallar altres molècules. Quan la CM ha d’activar-se per a proliferar, eixa metal·loproteasa elimina una porció externa de la molècula i la deixa sense N-cadherina en la superfície, de manera que es desenganxa de les veïnes amb N-cadherina. És un procés regulat: es talla i es dividix, després torna a posar N-cadherina en la seua membrana i s’enganxa novament. Això permet identificar dianes moleculars sobre les quals actua per a promoure que s’estimule o es frene una activació inapropiada d’eixes cèl·lules.
P. La possibilitat de crear neurones noves està més prop?
R. És el que es perseguix, però s’ha vist que si es força les CM a dividir-se, creen més neurones al principi i després s’esgoten, perquè no poden proliferar de forma indefinida. És un altre cavall de batalla. Si al mateix temps poguérem induir-les a activar-se mantenint el seu potencial, seria l’ideal. Encara no coneixem cap cas en què puguen activar-se per a dividir-se més i que no supose el seu esgotament com a població. És un equilibri molt delicat que no acabem de saber per on anirà.
Fariñas amb el seu equip.
No comments yet.